Þróar nýjar aðferðir til að tryggja skjótari og öruggari lyfjaþróun
Vísindastarf í háskólum byggist m.a. á stöðugri endurskoðun og þróun viðtekinna hugmynda og leit að nýrri þekkingu og nýjum leiðum til þess að auðga og bæta líf fólks og samfélagið í heild sinni. Til þess að geta sinnt þessu hlutverki skiptir miklu máli fyrir háskóla á eins og Háskóla Íslands að fá til liðs við sig fólk með nýjar hugmyndir og nýja þekkingu sem getur eflt og breikkað rannsóknastarf og kennslu í skólanum. Þar er á meðal eru fyrrverandi nemendur sem farið hafa út í heim og sótt sér frekari menntun en snúa svo aftur með þekkingu og hugmyndir sem styrkja háskólann og í raun samfélagið allt. Haraldur Gunnar Guðmundsson er gott dæmi um slíkan nemanda en hann réð sig nýverið til starfa við Lyfjafræðideild skólans. Hann vinnur nú að spennandi rannsóknum sem snúast um þróun nýrra aðferða til svokallaðra samsætumerkinga sem snerta smæstu byggingarefni lyfja, sjálf atómin, en þessar merkingar gegna afar mikilvægu hlutverki í lyfjaþróun. Nýverið birtist í Nature Synthesis, einu af tímaritum hinnar virtu Nature-samstæðu, grein eftir Harald og samstarfsfólk þar sem kynntar eru nýjar aðferðir til samsætumerkinga í lyfjarannsóknum.
Haraldur, sem er lektor við Lyfjafræðideild, lauk grunnnámi í efnafræði við HÍ og hélt í framhaldinu út í doktorsnám við hinn virta Oxford-háskóla í Bretlandi. Að loknu doktorsnámi starfaði hann sem nýdoktor við Oxford í tvö ár og hélt þaðan til Danmerkur þar sem starfaði við Árósaháskóla. Hann sneri svo heim í fyrrahaust. „Það er erfitt að segja að það hafi ekki alltaf blundað í manni að snúa aftur heim – ekki spurning hvort heldur hvenær,“ segir Haraldur, aðspurður um það hvers vegna hann ákvað að snúa heim.
„Eftir að hafa stofnað til fjölskyldu í Bretlandi fann maður fljótt hversu mikilvægt það er að hafa nærfjölskylduna í kringum sig en einangrunin sem fylgdi COVID-heimsfaraldinum rak smiðshöggið. Að því sögðu þá hef ég alltaf verið harðákveðinn að halda mig innan akademíunnar og varð því auðvitað hæstánægður þegar mér bauðst staða lektors við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands þar sem ég fæ tækifæri og stuðning til að stunda mínar eigin sjálfstæðu rannsóknir, sem ég er mjög þakklátur fyrir,“ segir hann.
Samsætur mikilvægar í rannsóknum á virkni lyfja
Rannsóknir Haraldar snerta m.a. lífræna efnafræði, lyfjaefnafræði og áðurnefndar samsætumerkingar. „Helstu áherslur mínar í rannsóknum um þessar mundir er þróun nýrra aðferða til þess að mynda efnasambönd sem innihalda samsætur (e. isotopes), en samsætur eru afbrigði atóma eða frumeinda sem innihalda annan fjölda nifteinda en móðurfrumeindin. Þessar samsætur hafa þar af leiðandi annan massa en tilsvarandi frumeind án þess þó að hafa teljandi áhrif og/eða breyta efnaeiginleikum þeirra því sætistalan er sú sama og hún ákveður frumeindina, þ.e. fjöldi róteinda í kjarnanum. Þennan mismun hafa efna- og lyfjavísindamenn nýtt sér til þess að rannsaka áhrif og örlög nýrra lyfjaefna, þá sérstaklega með tilliti til ófyrirsjáanlegra efnaskiptaferla sem hafa áhrif á umbrot og niðurbrot lyfja í líkamanum, til þess að tryggja öryggi þeirra og auka skilning á virkni þeirra,“ útskýrir Haraldur.
„Það er mikilvægt að tryggja að öll þau lyfjaefni sem eru til athugunar, á hverju stigi ferlisins, séu ekki aðeins örugg ásamt umbrotsefnum þeirra, heldur einnig að þau hafi þá virkni sem lagt er upp með. Samsætumerkingar spila hér gríðarlega mikilvægt hlutverk og allar þær framfarir sem geta auðveldað og hraðað efnasmíðum þeirra mun skila sér í skjótvirkara og öruggara lyfjaþróunarferli,“ segir Haraldur. MYND/Kristinn Ingvarsson
Notkun slíkra samsætumerkinga spilar því að sögn Haraldar veigamikið hlutverk í hvers kyns lyfjaþróun og er í raun ómissandi hluti af lyfjaiðnaðinum. „Hins vegar beitir lyfjaiðnaðurinn aðeins örfáum aðferðum til innleiðingar á samsætum sem takmarkast að mestu við samsætur vetnis (1H), þ.e. deuterium (tvívetni, 2H) og tritium (þrívetni, 3H). Þar sem lífrænar sameindir, og þar með talin lyf, eru í grunninn byggðar upp af kolefnisatómum (langalgengasta samsæta kolefnis er 12C-kolefni), sem tengjast vetnisatómum, hefur notkun á samsætum kolefnis marga kosti umfram vetni sem rekja má til stöðugleika þess gagnvart umbrotsferlum líkamans,“ segir Haraldur sem vinnur að því að þróa nýjar aðferðir til að auðvelda notkun og innleiðingu kolefnissamsæta, m.a. með þróun nýrra hvarfefna sem hingað til hafa hamlað notkun þeirra í lyfjaiðnaði.
Haraldur bendir enn fremur á að þróunarferli nýrra lyfja sé gríðarlega langt, kostnaðarsamt og flókið ferli. „Það er mikilvægt að tryggja að öll þau lyfjaefni sem eru til athugunar, á hverju stigi ferlisins, séu ekki aðeins örugg ásamt umbrotsefnum þeirra, heldur einnig að þau hafi þá virkni sem lagt er upp með. Samsætumerkingar spila hér gríðarlega mikilvægt hlutverk og allar þær framfarir sem geta auðveldað og hraðað efnasmíðum þeirra mun skila sér í skjótvirkara og öruggara lyfjaþróunarferli,“ bætir hann við.
Gríðarlegir möguleikar í samsætumerkingum
Í greininni sem birtist í Nature Synthesis fyrr í mánuðinum er áðurnefndar samsætur kolefnis einmitt í brennidepli en rannsóknina, sem greinin byggist á, vann Haraldur þegar hann starfaði enn við Árósaháskóla. „Hún er að hluta til byggð, og í raun sjálfstætt framhald, á rannsókn sem við birtum í Nature Catalysis árið 2020. Í þeirri rannsókn sýndum við jafnframt fram á notagildi tiltekinnar aðferðar sem við höfum þróað til að mynda svokölluð alkýl-amín sem finna má í nær öllum lyfjum. Þar að auki sýndum við hvernig nota mætti þessa aðferð til að innleiða 13C samsætu kolefnis, með notkun á [13C]kolmónoxíði, og þá sérstaklega með tilliti til merkingar á lyfjaefnum. Hins vegar, til þess að slík notkun samsæta gagnist í lyfjarannsóknum, þarf lyfið að innihalda þrjár samsætur hið minnsta. Þessi krafa hefur reynst gífurlega erfið að uppfylla þegar kemur að lyfjaefnum sem innihalda samsætur kolefnis og krefst einstaklega tímafrekra efnasmíða með tilheyrandi kostnaði. Í þeirri rannsókn sem við birtum nú í Nature Synthesis má segja að við höfum fundið lausn á þessu fjöl-samsætu vandamáli og sýnt fram á nýja aðferð til þess að innleiða fleiri en eina samsætu kolefnis í lífræn efnasambönd á borð við lyf á einfaldan hátt en það hefur ekki verið mögulegt fram til þessa,“ útskýrir Haraldur.
Hann bætir enn fremur við að auk merkinga með samsætum kolefnis megi auðveldlega sníða aðferðina að innleiðingu á samsætum vetnis og þar með er unnt að mynda lyfjaefni sem merkt eru allt að 6 samsætum, bæði kolefnis og vetnis. „Ég sé gríðarlega mikla möguleika í samsætumerkingum og þá sérstaklega með tilliti til þróunar nýrra aðferða sem beita má til efnasmíða á lífvirkum efnum, svo sem fitusýrum, amínósýrum og peptíðum. Samsætumerkingar slíkra efna mun auðvelda vísindamönnum að rannsaka prótein- og lípiðmengjafræði (e. proteomics and lipidomics) sem mun auka skilning okkar á flóknum ferlum þeirra í líkamanum sem meðal annars mun nýtast til þróunar á nýjum lyfjum,“ segir Haraldur að endingu um framtíðaráformin í rannsóknum.
