MS verkefni í líf- og læknavísindum í boði

Leiðbeinandi: Stefán Sigurðsson, prófessor við Læknadeild (stefsi@hi.is)

Um verkefnið: Brjóstakrabbamein er fjölbreyttur sjúkdómur sem skiptist í undirgerðir með mismunandi líffræðilega eiginleika og svörun við meðferð. Einstaklingar með estrógenviðtaka-jákvæð (ER+) æxli hafa yfirleitt góðar horfur. Þessi mynd breytist þó þegar BRCA2 er stökkbreytt, þar sem einstaklingar með ER+ æxli og BRCA2-stökkbreytingu hafa verri horfur.

BRCA2 gegnir lykilhlutverki í viðhaldi stöðugleika erfðaefnis, meðal annars við DNA viðgerð og verndun DNA eftirmyndunar. Skortur á BRCA2 leiðir til aukins erfðaóstöðugleika og svokallaðs eftirmyndunar álags þar sem truflanir á DNA eftirmyndun valda uppsöfnun DNA skemmda. Verkefnið miðar að því að rannsaka hvernig samspil estrógenboðleiða og BRCA2 skorts stuðlar að auknum erfðaóstöðugleika og tengist verri horfum hjá þessum sjúklingahópi.

Aðferðir og þjálfun: Verkefnið byggir á frumurækt, sameindalíffræðilegum aðferðum og myndgreiningu. Nemandi mun læra aðferðir til að mæla DNA skemmdir, greina virkni gena og próteina og vinna með rannsóknargögn. Verkefnið verður þróað í samráði við nemanda og tekið mið af áhugasviði hans.

Leiðbeinandi: Erna Magnúsdóttir, erna@hi.is dósent við Læknadeild

Fjölskylda Rhox umritunarþátta í músum samanstendur af 33 homeoboxþáttum og genin sem skrá fyrir þeim eru staðsett á stakri genaþyrpingu á X litningi. Öfugt við hina skyldu en varðveittu Hox genafjölskyldu, eru Rhoxþættirnir í hraðri þróun. Mjög lítið er viðað um virkni þessara þátta, hvaða genum þeir stjórna og hvaða próteinum þeir bindast, en þeir hafa líklega þróast til að bæla stökkla við endurforritun á umframerfðum kímlínunnar. Það eru ýmsir kostir í boði fyrir MS verkefni sem byggir á rannóknum Rhoxþáttanna. T.d. að skoða þætti sem víxlverka við Rhox þættina eða stjórnun á genatjáningu í stofnfrumum og frumkímfrumum með notkun fjölhæfra stofnfruma úr fósturvísum músa. Neminn myndi t.d. læra að gera western blot, mótefnalitun og confocal smásjárskoðun og rauntíma PCR auk ræktunar á músastofnfrumum. Við myndum þróa verkefnið eftir áhugasviði nemandans.

Leiðbeinandi: Pétur Henry Petersen, phenry@hi.is prófessor við Læknadeild

Microglia frumur eru ónæmisfrumur heilans og taka þátt í ferlum sem koma í veg fyrir skemmdir, svo sem uppsöfnun eiturefna. Með hækkandi aldri þreyttast þær en virkjast einnig og verða þá oft bólguvaldandi. Bólguvaldandi microglia ýta undir taugahrörnun. Verkefnið snýst um að rannsaka ástand microglia í eldri músum með tilliti til virkjunar og snýst að mestu í upphafi um að lita vefjasýni og meta tölulega ástand microglia og/eða macrophaga í lifur. Verkefnið krefst skipulags, vandvirkni og þolinmæði.

Leiðbeinandi: Erna Magnúsdóttir, erna@hi.is dósent við Læknadeild

Waldenströmsjúkdómur er sjaldgæf tegund af ólæknandi eitilfrumukrabbameini sem einkennist af íferð einstofna B-eitilfruma í beinmerg og hárri seytingu af IgM. Sjúkdómurinn er áhugaverður út frá tilurð mergæxla og eitilfrumukrabbameina og hefur ákveðin einkenni beggja en er þó með vægari meingerð. Við höfum áhuga á því hvernig umritunarþættir koma að tilurð sjúkdómsins og framvindu, en mjög lítið er vitað um umframerfðir og umritunarstjórn sjúkdómsins og hvernig sú stjórn líkist eða er ólík því sem gerist í mergæxlum og eitilfrumumeinum. Það eru verkefni í boði sem tengjast rannsóknarspurningum um genastjórnun eitilfrumukrabbameina, hvernig þeim er haldið við og hvernig umframerfðir geta stuðlað að lyfjaónæmi, allt eftir áhugasviði hvers nemanda. Neminn myndi t.d. læra að gera western blot, mótefnalitun og confocal smásjárskoðun, frumuræktun, rauntíma-PCR auk annarra sértækra aðferða sem tengjast umritunarstjórnun. Við myndum þróa verkefnið eftir áhugasviði nemandans.

Leiðbeinandi: Francois Singh, francois@hi.is lektor við Læknadeild

Statins are amongst the most prescribed medications globally and are unquestionably the most effective drugs for the prevention and treatment of CVD associated with dyslipidemia, but their use is increasingly associated with a wide spectrum of skeletal muscle and metabolic dysfunction. In addition to inhibition of HMG-CoA reductase, statins inhibit mitochondrial respiratory chain complexes I and III and promote cytotoxic levels of damaging reactive oxygen species (ROS) in glycolytic skeletal muscles. However, low dose statin prophylaxis is associated with beneficial effects of ROS-dependent pathways and mitochondrial hormesis in oxidative skeletal muscles. Muscle phenotype and mitochondrial content appears to underpin statin tolerance. The role of statins on mitophagy, is however still poorly understood. Our aim is first to define the mechanistic basis of how statins alter mitochondrial homeostasis by altering the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis in mammalian systems. Subsequently, we intend to enhance statin tolerance in cells by modulating mitochondrial homeostasis pharmacologically and genetically.

Sameindalíffræðingur-Frumulíffræðingur-Lífefnafræðingur

Leiðbeinandi: Óttar Rolfsson (ottarr@hi.is) prófessor við Læknadeild

Æðaþelið er örþunnt lag af frumum á innanverðum æðum sem tekur þátt í að miðla bólgusvari líkamans. Skert starfsemi æðaþels er eitt af því sem einkennir bráðasjúkdóma t.d. alvarlega áverka og bakteríu/veirusjúkdóma. Á sama tíma einkennast þessir sjúklingar af breyttum hormónabúskap.
Hver eru áhrif hormóna á starfsemi æðaþelsins og hvaða lífefnafræðilegu ferlar og erfðaþættir eru ráðandi í svari æðaþelsins við hormónaáreiti ?
Til að svara þessum spurningum er í boði krefjandi meistaraverkefni þar sem ætlunin er að nota samblöndu af frumuræktunartilraunum, sameindaerfðafræði og lífefnafræði til að ákvarða hvernig annarsvegar starfsemi  og hinsvegar efnaskipti æðaþels bregðast við hormónaáreiti. Meistaraneminn  mun öðlast hæfni í frumurækt, qPCR, siRNA niðurslætti, mótefnalitun og vinnu með flúorsmásjá, LCMS-efnagreiningartækni og gagnaúrvinnslu. Verkefnið er unnið í samstarfi við Rigshospitalet í Kaupmannahöfn.

Ef þú hefur áhuga á að taka þátt í þessu verkefni og byggja þér öflugan grunn í lífvísindarannsóknum skalt þú hafa samband við Óttar Rolfsson (ottarr@hi.is).

Leiðbeinandi: Óttar Rolfsson (ottarr@hi.is) prófessor við Læknadeild

Við leitum að metnaðarfullum MS nema í spennandi verkefni sem snýr að kortleggingu næringarefna og smásameinda í efnaskiptum nýbura með massagreiningu. Massagreining er efnagreiningaraðferð sem nýtist við greiningar á fjölbreyttum sameindum. Nemandinn mun taka þátt í aðferðafræðiþróun við greiningu á amínósýrum, fitusýrum og sykrum og fleiri næringarefnum með vökvaskilju tengdri háhraða massagreini (liquid chromatography-mass spectrometry). Þróaðar aðferðir verða sannreyndar með mælingum á blóði úr nýburum og plasma úr sjúklingum með fágæta efnaskiptasjúkdóma og bornar saman við núverandi mæliaðferðir. Þetta verkefni leggur grunninn að skimun á breyttum efnaskiptum í mannfólki og er liður í að uppfæra og bæta getu rannsakenda við HÍ til að stunda klínískar efnaskipta rannsóknir.
MS neminn mun öðlast hagnýta reynslu sem nýtist bæði til frekara framhaldsnáms og á vinnumarkaði m.a. almenna rannsóknarstofuvinnu við aðferðaþróun, massagreiningu og gagnaúrvinnslu.

Ef þú hefur hug á að taka þátt í þessu verkefni og byggja öflugan grunn í lífefnagreiningu máttu hafa samband við Ingva Karl Jónsson (ikj5(hjá)hi.is) og/eða Óttar Rolfsson ottarr(hjá)hi.is.

Leiðbeinandi: Bylgja Hilmarsdóttir(byhi@hi.is) lektor við Læknadeild

Arfgengar meinvaldandi stökkbreytingar í genum sem tengjast DNA viðgerðarferlum, s.s. BRCA1, BRCA2 og BRIP1 geta aukið hættu á myndun margra tegunda krabbameina, m.a. eggjastokkakrabbameins. Til að rannsaka áhrif þessara stökkbreytinga á myndun og framvindu krabbameina og lyfjanæmi frumna er þörf á frekari rannsóknum- en slíkar rannsóknir byggja að stórum hluta á því að til staðar séu góð rannsóknamódel sem endurspegla líffræði krabbameina vel.  Rannsóknir hafa sýnt að frumuræktunarlíkön sem byggð eru á að rækta æxlisvef beint frá sjúklingum (e. organoids) í þrívíðu ræktunarumhverfi er áhrifarík aðferð til að rækta bæði normal vef og krabbameinsfrumur til lengri tíma án þess að frumurnar tapi einkennum sínum.

Verkefnið í hnotskurn: Í þessu verkefni er ætlunin að rækta upp vef frá sjúklingum sem fara í fyrirbyggjandi aðgerðir á eggjastokkum eða krabbameinsaðgerðir vegna eggjastokkakrabbameins á Landspítala. Verkefnið miðar að því að setja upp organoid ræktir og nýta frumuræktirnar til að rannsaka áhrif arfgengra stökkbreytinga, s.s. BRCA1, BRCA2 og BRIP1 á framþróun og lyfjanæmi eggjastokkakrabbameina.

Í verkefninu mun nemandinn öðlast víðtæka reynslu í aðferðum sameindalíffræðinnar, en helstu aðferðir sem verða notaðar í verkefninu eru: þrívíð frumurækt, CRISPR, qPCR, IF litanir og lyfjanæmistilraunir.

Leiðbeinandi: Inga Reynisdóttir, náttúrufræðingur á Landspítala (ingar@landspitali.is)

Um verkefnið: Brjóstakrabbamein er algengasta krabbamein kvenna.  Það flokkast í ýmsar undirgerðir, sem m.a. byggja á tjáningum hormónaviðtaka estrógens og prógesteróns og á tjáningu HER2 viðtakans.  Mismunandi undirgerðir hafa ólíkar horfur.  Nýverið sýndum við að aukin tjáning Atlastin 2 tengist verri horfum í estrógen jákvæðu brjóstakrabbameini.  
Atlastin 2 (ATL2) er eitt þriggja gena, sem er mikilvægt fyrir heilbrigði frymisnetsins.  Það myndar mörg umrit, en tvö þeirra, ATL2-1 og ATL2-2, skrá fyrir próteinum í fullri lengd. Virkni ATL2-1 isoformsins er stjórnað, en ATL2-2 isoformið er sívirkt.  ATL2-2 er meira tjáð í æxlisfrumum en heilbrigðum kirtilþekjufrumum í brjósti og umrit þess sýnir fylgni við boðferla sem tengjast frumuhringnum.  Búin var til frumulína í estrógen jákvæðum T47D brjóstakrabbameinsfrumum, sem yfirtjá ATL2-2 isoformið undir stjórn doxycyclines. Verkefnið snýst um að kanna hvort yfirtjáning ATL2-2 hafi áhrif á vöxt, skrið og íferð brjóstakrabbameinsfrumna. Einnig verður kannað hvort MIR19 hafi áhrif á tjáningu ATL2 umrita.  

Aðferðir og þjálfun: Neminn hlýtur þjálfun í frumuræktun, sameindalíffræðilegum aðferðum, m.a. til að kanna tjáningu og virkni proteina og notkun smásjár við myndgreiningu. Það er einnig hluti af verkefninu að vinna með og túlka rannsóknaniðurstöður.     

Ef þú hefur áhuga á þessu verkefni og vilt öðlast góðan grunn í rannsóknum á sviði sameindalíffræði þá ættirðu endilega að hafa samband við Guðrúnu Valdimarsdóttur (gudrunva@hi.is).

Þótt batahorfur brjóstakrabbameinssjúklinga séu góðar þá steðjar aðal ógnin að mögulegri meinvarpamyndun. Talið er að nærumhverfi meinvarpsmyndandi æxlisfruma hafi mikil áhrif á þær, ekki síst æðaþelið. 
Markmið verkefnisins er að skilja samspil æðaþels og brjóstakrabbameinsfruma á sameindafræðilegum grundvelli m.t.t. hinnar margslungnu TGF-beta boðleiðar. Sú þekking hefur gífurlegt gildi þegar litið er til meðferðarmöguleika með sértæku sameindalyfi fyrir brjóstakrabbameinssjúklinga til að fyrirbyggja myndun meinvarpa.

Bakgrunnur:Thrombospondin-1 (TSP-1) er seytt utanfrumuprótein og náttúrulegur hindri æðamyndunar. Tilraunir okkar hafa leitt í ljós að TGFb eykur tjáningu á TSP-1 í æðaþelsfrumum sem eru í hvíld en TSP-1 er síðan seytt út í nærumhverfi æxlisins og virkar sem bremsa á meinvarpsvöxt. TSP-1 hefur tvo viðtaka, CD36 og CD47, sem báðir hafa verið tengdir framgangi krabbameins. Á hinn bóginn höfum við sýnt að þegar sprotamyndun æðaþelsfruma (angiogenesis) á sér stað þá virkjast önnur boðleið í gegnum BMP9 bindilinn og viðtaka hans, ALK1 sem ýtir undir tjáningu og seytingu próteinsins Epidermal growth factor-like 7 (EGFL7) sem stuðlar að frumufjölgun, frumuskriði og meinvarpsmyndun brjóstakrabbameinsfruma. Á sama tíma stöðvast framleiðsla á TSP-1 bremsunni svo að æxlisfrumurnar vakna upp af dvalanum og meinvarpast.

Markmið: er að skilja sértæk samskipti æðaþels og æxlisfruma úr brjóstakrabbameinsskjúklingum á grundvelli TGF-beta boðflutnings, og að finna út hver áhrif EGFL7 og TSP-1 í nærumhverfinu eru á framþróun brjóstakrabbameins. 
Við munum rannsaka þessi samskipti æðaþels og æxlis á tvo ólíka vegu:
A.    TGF-beta klöguskjóður (reporter plasmids)  verða skeyttar inn í æðaþelsfrumur og þær meðhöndlaðar áður en áhrif þeirra á tvær undirgerðir, luminal A og triple-negative brjóstakrabbmeinsfrumulínur, verða rannsökuð.
B.    Samræktun æðaþelsfruma og brjóstakrabbameinsfruma í tvívíðri og þrívíðri samræktun (örlíffræri = organoids).

Aðferðir: Aðferðum sem verður beitt til að svara spurningum okkar: 
Frumuræktun – tvívíð og þrívíð, DNA innskeytingar, qPCR, Western blot, mótefnalitanir, frumufjölgun, frumuskrið og samræktun pípulaga æðaþelsfruma með brjóstakrabbameinsfrumum – mæld í IncucyteS3.