Doktorsvörn í læknavísindum - Hrafnhildur Linnet Runólfsdóttir

Föstudaginn 21. ágúst ver Hrafnhildur Linnet Runólfsdóttir doktorsritgerð sína í læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið Adenínfosfóríbósýltransferasa-skortur: Algengi og afdrif sjúklinga (Adenine Phosphoribosyltransferase Deficiency: Prevalence and Clinical Outcomes).

Vörninni verður streymt: https://livestream.com/hi/doktorsvornhrafnhildur

Andmælendur eru dr. Robert Unwin, prófessor við University College, London, og dr. Hans Tómas Björnsson, prófessor við Læknadeild Háskóla Íslands.

Umsjónarkennari Hrafnhildar var Viðar Örn Eðvarðsson prófessor og leiðbeinandi var Ólafur Skúli Indriðason, sérfræðilæknir við Landspítala. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Patrick Sulem, læknir og yfirmaður klínískrar mannerfðafræði hjá Íslenskri erfðagreiningu, og Dawn S. Milliner, prófessor við Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota í Bandaríkjunum.

Ingibjörg Harðardóttir, prófessor og varadeildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00.

Ágrip af rannsókn

Adenínfosfóríbósýltransferasa (APRT)-skortur er sjaldgæfur víkjandi erfðasjúkdómur sem hefur í för með sér myndun mikils magns af 2,8-díhýdroxýadeníni (DHA) sem fellur út í nýrum og veldur þvagfærasteinum og kristallanýrnameini er leitt getur til nýrnabilunar. Lyfjameðferð með oxídóredúktasa (XOR)-hemlunum allópúrinóli og febúxóstati dregur úr DHA-myndun og mildar afleiðingar sjúkdómsins.

Markmið rannsóknarverkefnisins voru að kanna algengi APRT-skorts, framrás nýrnasjúkdómsins, áhrif lyfjameðferðar og endurkomu kristallanýrnameins eftir ígræðslu nýra. Enn fremur að rannsaka gagnsemi nýrrar aðferðar til að mæla DHA í þvagi sem byggir á háhraðavökvaskilju tengdri tvöföldum massagreini.

Alls fundust 438 tilfelli APRT-skorts ásamt 62 meinvaldandi stökkbreytingum í APRT-geninu á heimsvísu. Sjúkdómurinn er óvenjulega algengur á Íslandi því greinst hafa 35 einstaklingar og hafa allir verið arfhreinir fyrir sömu stökkbreytingu. Stökkbreytingar í APRT-geninu eru mjög fátíðar í opinberum arfgerðarsöfnum en tíðni þeirra bendir þó til að sjúkdómurinn sé víða algengari en fjöldi greindra tilfella gefur til kynna. Við greiningu voru 55% sjúklinga með nýrnasteina og 38% ágengan langvinnan nýrnasjúkdóm sem leiddi til lokastigsnýrnabilunar hjá tæpum helmingi þeirra. Töf á greiningu var algeng. Enginn af þeim sem hóf meðferð með XOR-hemli á barnsaldri fékk alvarlegan nýrnasjúkdóm. Meðal 17 sjúklinga sem gengust undir ígræðslu nýra var lifun og starfsemi nýragræðlinga mun betri þegar meðferð með XOR-hemli var hafin fyrir ígræðslu samanborið við síðar. Sjö nýragræðlingar töpuðust vegna endurkomu DHA-kristallanýrnameins. DHA-útskilnaður í þvagi reyndist mikill en breytilegur hjá sjúklingum með APRT-skort en ekkert DHA greindist í þvagsýnum frá arfblendnum og heilbrigðum einstaklingum. Meðferð með allópúrínóli og febúxóstati dró marktækt úr DHA-útskilnaði.

Rannsóknirnar sem þessi ritgerð er byggð á sýna að APRT-skortur er sjaldgæfur kvilli sem leiðir yfirleitt til lokastigsnýrnabilunar ef mikil töf verður á greiningu og meðferð. Snemmbær meðferð með XOR-hemli hægir á framrás nýrnasjúkdómsins og kemur  í veg fyrir nýrnabilun. Mæling DHA í þvagi með hinni nýju aðferð virðist ákjósanleg til greiningar á APRT-skorti, auk þess að vera gagnleg til mats á virkni lyfjameðferðar.

English abstract

Adenine phosphoribosyltransferase (APRT) deficiency is a rare autosomal recessive disorder that results in the generation and renal excretion of large amounts of 2,8-dihydroxyadenine (DHA), causing kidney stones and crystal nephropathy which can progress to end-stage kidney disease (ESKD). Treatment with the xanthine oxidoreductase (XOR) inhibitors allopurinol and febuxostat reduces DHA generation and attenuates renal manifestations.

The aims of this thesis included assessment of the prevalence of APRT deficiency and examination of long-term renal outcomes and the effects of treatment.

A total of 438 cases of APRT deficiency were identified worldwide, together with 62 pathogenic mutations in the APRT gene. Nephrolithiasis was the most common clinical manifestation at diagnosis, followed by advanced chronic kidney disease (CKD). None of the patients who initiated XOR inhibitor treatment in childhood experienced progressive CKD. Patients receiving XOR inhibitor treatment prior to kidney transplantation had better outcomes than those who did not. Urinary DHA excretion, measured using a novel UPLC-MS/MS assay, was high but variable in patients with APRT deficiency, whereas DHA was not detected in urine samples from heterozygotes and healthy individuals. Treatment with allopurinol and febuxostat significantly reduced DHA excretion.

The studies presented in this thesis demonstrate that APRT deficiency is a rare disease that results in ESKD in the absence of timely diagnosis and treatment. Early initiation of XOR inhibitor therapy prevents adverse renal outcomes. The novel urinary DHA assay appears very accurate in the diagnosis of APRT deficiency.

Um doktorsefnið

Hrafnhildur Linnet Runólfsdóttir fæddist í Reykjavík árið 1985. Hún lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut Menntaskólans í Reykjavík 2005. Hrafnhildur hóf nám í læknisfræði við Læknadeild Háskóla Íslands haustið 2010, lauk bakkalárgráðu 2013 og embættisprófi vorið 2016 við sama skóla. Að loknu kandídatsári hóf hún sérnám í almennum lyflækningum á Landspítala sem hún stundar enn. Foreldrar Hrafnhildar eru Ragnheiður Linnet og Runólfur Pálsson. Hrafnhildur er gift Birni Rúnari Egilssyni og eiga þau tvö börn, Auði Katrínu og Runólf Egil.