Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Guðjón Reykdal Óskarsson

Föstudaginn 15. október kl. 11:00 ver Guðjón Reykdal Óskarsson doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Mat á áhrifum sjaldgæfra erfðabreytileika í víðtækum erfðamengisleitunum á blóðhag. Assessing the effects of rare sequence variants in genome-wide association studies of blood traits.

Andmælendur eru dr. Guillaume Lettre, prófessor við Háskólann í Montréal og Montreal Heart Institute í Kanada, og dr. Margrét Helga Ögmundsdóttir, dósent við Læknadeild Háskóla Íslands.

Umsjónarkennari var dr. Magnús Karl Magnússon, prófessor við Læknadeild, og leiðbeinandi var Patrick Sulem, MD, yfirmaður klínískrar raðgreiningar hjá Íslenskri erfðagreiningu. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd dr. Kári Stefánsson, forstjóri Íslenskrar erfðagreiningar, dr. Páll Torfi Önundarson, prófessor við Læknadeild, og dr. Þórunn Rafnar, deildarstjóri krabbameinsrannsókna hjá Íslenskri erfðagreiningu.

Dr. Þórarinn Guðjónsson, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 11.00.

Vörninni verður streymt: 

https://livestream.com/hi/doktorsvorngudjonreykdaloskarsson

Ágrip

Megináhersla mannerfðafræðinnar er að finna samband milli erfðabreytileika í erfðamengi mannsins og sjúkdóma og annarra svipgerða. Samband milli erfðabreytileika og áhrifa á svipgerðir getur veitt skilning á virkni einstakra gena. Markmið rannsóknanna í þessari doktorsritgerð var að finna samband milli sjaldgæfra erfðabreytileika í tjá- eða splæsiröðum erfðamengisins og áhrifa á blóðmælingar til að fá innsýn í lífeðlisfræði svipgerða í blóði.

Arfgerðargögn eru fáanleg fyrir stóran hundraðshluta Íslendinga. Þessi gögn hafa gert tilreikning (e. imputation) mjög sjaldgæfra erfðabreytileika að möguleika sem má svo nota í svokallaðar víðtækar erfðamengisleitanir til að finna samband við sjúkdóma og aðrar svipgerðir. Til þess að finna sambönd milli sjaldgæfra erfðabreytileika og sjúkdóma og annarra svipgerða þarf ítarleg svipgerðargögn frá stórum hluta þjóðarinnar. Þar af leiðandi notuðum við blóðmælingar sem höfðu verið mældar af heilsufarsástæðum til að finna samband milli sjaldgæfra erfðabreytileika og blóðmælinga.

Í þeim rannsóknum sem voru hluti af þessari doktorsritgerð var leitað að samböndum milli erfðabreytileika og styrk blóðrauða í blóði, styrk eríþrópóíetíns í blóði og mælingum á útliti kjarna daufkyrninga. Í hverri af rannsóknunum fannst samband milli sjaldgæfra erfðabreytileika og mikilla áhrifa á þá svipgerð sem var rannsökuð. Í fyrstu rannsókn þessarar doktorsritgerðar fundust 20 sambönd milli sjaldgæfra erfðabreytileika og styrks blóðrauða í blóði. Áhugaverðasta niðurstaðan voru nokkrir sjaldgæfir erfðabreytileikar í ACO1 geninu sem voru tengdir áhrifum til aukningar eða minnkunar á styrk blóðrauða í blóði. Einnig fundust nokkrir erfðabreytileikar í PIEZO1 geninu. Í annarri rannsókninni, þar sem rannsakaður var styrkur eríþrópóíetíns í blóði, fannst samband milli sjaldgæfs erfðabreytileika í EPOR geninu og hækkaðs eríþrópóíetíns í blóði. Í þriðju rannsókn þessarar doktorsritgerðar fannst samband milli nokkurra erfðabreytileika í LBR geninu og mælinga á útliti kjarna daufkyrninga.

Tilreikningur á sjaldgæfum erfðabreytileikum byggður á heilraðgreiningu stórs hundraðshluta íslenska þýðisins gaf tækifæri á að finna samband milli mjög sjaldgæfra erfðabreytileika og blóðmælinga. Hægt var að nota aðferðir víðtækra erfðamengisleitana til að finna samband milli fjölskyldusértæks erfðabreytileika og blóðmælinga. Að finna sambönd erfðabreytileika með mikil áhrif á blóðmælingar hefur veitt innsýn í virkni gena sem taka þátt í lífeðlisfræði blóðsjúkdóma og einnig sýnt fram á styrk þeirrar aðferðafræði sem var notuð.

English abstract

The main focus of human genetics is to find associations between sequence variation in the genome and phenotypic variation. Associations of sequence variants with large effect sizes on traits can be very informative to indentify and understand gene function. The aim of the studies included in the thesis was to detect associations of rare variants in coding or splice regions of the genome with large effect sizes on quantitative hematological traits to gain insight into the physiology of hematological phenotypes.

Genotypic data is available for a large fraction of Icelanders, both by chip-typing on an array or whole-genome sequencing of blood. These data have allowed for imputation of very rare variants that can be used in genome-wide association studies (GWAS) to associate with diseases or other traits. To detect association of these rare variants with diseases or other traits, high coverage phenotype data is required. Therefore, in the study, we used quantitative hematological traits, i.e., measurements from blood tests in clinical practice, to find associations with rare coding or splice region variants.

In the studies included in the thesis we tested for associations of sequence variants with hemoglobin concentration, serum erythropoietin levels, and measurements of neutrophil nuclear morphology. In each study, we detected association of rare sequence variants with large effect sizes on the studied trait. In the first study included in the thesis, we detected 20 associations of rare variants with hemoglobin concentration. Most noteworthy were several rare sequence variants at ACO1 associated with opposing direction of effect on hemoglobin concentration and also at PIEZO1. In the second study, a study of serum erythropoietin levels, we detected an association of a rare variant in EPOR with higher erythropoietin levels. In the third study, we detected associations of several variants, including very rare variants at LBR associating with measurements of neutrophil nuclear morphology.

Taken together, using imputation based on whole genome sequencing of a large fraction of the population, allowed us to detect associations of very rare variants associated with hematological quantitative traits. We were able to use GWAS to find associations of family specific variants and hematological traits. Finding these associations of variants and large effect size on quantitative hematological traits has given us insight into the function of genes involved physiology of hematological diseases and demonstrated the strength of the methodology used.

Um doktorsefnið

Guðjón Reykdal Óskarsson er fæddur í Falun í Svíþjóð 1. maí árið 1991. Hann lauk stúdentsprófi af Náttúrufræðibraut við Fjölbrautaskólann á Suðurlandi árið 2010. Árið 2014 lauk Guðjón BS-gráðu í lyfjafræði frá Háskóla Íslands og MS-gráðu í lyfjafræði árið 2016. Samhliða doktorsnámi starfaði Guðjón hjá Íslenskri erfðagreiningu frá haustinu 2016. Foreldrar hans eru Óskar S. Reykdalsson og Bryndís Guðjónsdóttir.